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                                      黑色素瘤治療藥物研究進展:30款已上市 44款處于臨床3期

                                      時間: 2018-11-16 17:17:43 瀏覽(21067)評論(3)點贊(5)收藏(2)

                                      生活中,人們對于肺癌、乳腺癌、肝癌等惡性腫瘤相對了解更多一些,而對于黑色素瘤,則普及較窄,許多都只停留在“這是一種皮膚癌”的階段。而真實世界中,惡性黑色素瘤的發病,正在逐年增多,且作為皮膚惡性腫瘤的NO.1,非常容易轉移,已成為嚴重危及生命、影響人類健康的惡性腫瘤之一。那么,對于黑色素瘤,我們手中都有哪些藥物可用?請看本文。

                                      黑色素瘤簡介

                                      黑色素瘤,是由分布于基質的黑色素細胞惡化而成,多數由正常的痣和色素斑演變形成,多發于皮膚。此外,黑色素細胞也存在于皮膚細胞外,如黏膜型黑色素瘤常發生于頭頸部的鼻竇、口腔、肛門、外陰和陰道,也出現在胃腸道和泌尿生殖道之間的黏膜。約90%黑色素瘤在早期經外科手術切除后都能治愈,一旦發展到迅速生長期,就會變得十分棘手,治療效果很不理想。50%~80%的晚期黑色素瘤患者會發生肝轉移,8%~46%的黑色素瘤患者會發生腦轉移。其死亡率占皮膚惡性腫瘤第一位,發生轉移的晚期黑色素瘤中位生存時間僅為8~9個月,5年生存率不足5%。

                                      流行病學研究

                                      中國

                                      據統計,2011年我國黑色素瘤新發病6505例,發病率為0.48/10萬,死亡2660例,死亡率0.20/10萬;2015年,約有8000例新發皮膚黑色素瘤病例,死亡病例3200例。

                                      我國的黑色素瘤占所有惡性腫瘤的1%~3%,發病率逐年增長,年增長率為3%~5%。據國內一項研究顯示,我國黑色素瘤男女發病比例為1.12∶1,中位診斷年齡50~55歲,老年患者占17.8%。

                                      美國

                                      美國癌癥協會,對2010~2012年間美國新患黑色素瘤白種人年齡分布,和2016年新患黑色素瘤癌和死亡人數進行統計(2016年,約有七萬多美國人被確診患有黑色素瘤,其中約有1/8~1/7患者因此去世),結果顯示年齡和性別可能是影響黑色素瘤發病的最重要因素。

                                      此外,易染病體質的人群也更易患黑色素瘤,存在非典型痣或混合型痣的人群更易患黑色素瘤,痣的數目越多、直徑越大、非典型痣越多患黑色素瘤的幾率也越大。

                                      同時,眼睛和頭發顏色也對患黑色素瘤有很大的影響,綠色、褐色及藍色眼睛比黑色眼睛人群患病率要高,尤以綠色眼睛人群最高,患黑色素瘤的概率是黑色眼睛的人群的1.61倍,紅色、金色及淺褐色頭發比黑色頭發人群患病率要高,尤以紅頭發人群更為突出,患病率約是黑色頭發人群的3.64倍。

                                      日光敏感型和曬傷人群黑色素瘤患病率也比正常人群要高,患病率分別是正常人群的1.61和2.03倍;白種人中,淺表擴散型最為常見,約占70%;黃色人種和黑色人種以肢端雀斑樣黑色素瘤最為常見(亞洲人占58%,黑色人種占60%~70% )。

                                      黑色素瘤臨床分期

                                      根據AJCC分期系統,NCCN指南將患者分為如下幾組:

                                      0 期(原位癌)

                                      IA期(厚度≤1mm,有絲分裂率小于1,無潰瘍,有或無潛在不良特征,如厚度大于0.75mm,切緣陽性,廣泛浸潤,Clark 分級IV)

                                      IB-Ⅱ期(厚度≤1mm,有潰瘍,有絲分裂率大于等于1;或厚度大于1mm,淋巴結陰性)

                                      III期臨床發現淋巴結陽性

                                      III期 移行轉移

                                      Ⅳ期 遠處轉移


                                      黑色素瘤靶點&熱門通路

                                      “MAPK/ERK”途徑主要由RAS → RAF → MEK → ERK等蛋白激酶組成,通過依次催化下級蛋白激酶發生磷酸化而激活整個信號通路,活化的ERK可以通過影響細胞周期MITF等因子促使細胞生長過度導致正常細胞向腫瘤細胞轉化。研究表明,在黑色素瘤組織中,即使沒有RAS和BRAF突變,ERK蛋白仍存在高度活化。一般認為阻斷ERK蛋白活性可以抑制黑色素瘤細胞的惡性生長。因此,MAPK通路是當前黑色素瘤靶向藥物研發的熱點,尤其是BRAF抑制劑和MEK抑制劑。


                                      BRAF

                                      RAF家族是MAPK通路上RAS的下游蛋白,可通過移位、二聚化和磷酸化被Ras活化。RAF蛋白包括ARAF、BRAF、CRAF,其中BRAF在黑色素瘤的突變中占比最高,為 50%~70% ,而其中BRAF V600E占80%。中國人的黑色素瘤BRAF基因變異研究顯示,BRAF的突變率為25.2%。BRAF V600E是野生型BRAF活性的10.7倍且不需要上游RAS的引導發揮酶活性,從而持續激活下游信號。

                                      MEK

                                      MEK-1和MEK-2作為MAPK的激酶,是雙特異性谷氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族的成員,有約80%的結構相似性,通過磷酸化下游的細胞外調節蛋白激酶(ERKs)傳遞細胞信號。BRAF突變的黑色素瘤細胞比NRAF或KRAF突變的黑色素瘤細胞對MEK抑制劑更敏感,這可能是由于BRAF突變的細胞更依賴MEK活性,且RAS突變可以繞開MEK激活信號通路。

                                      RAS

                                      RAS基因突變非常普遍,在黑色素瘤中占19%~24%;其編碼的RAS蛋白是一種小的單體GTP結合蛋白,具有GTP酶的活性。RAS基因突變導致GTP酶活性降低或者GTP活性改變,失去GTP與GDP的正常調節,造成活化的RAS蛋白持續激活下游效應通路,細胞不可控增殖。

                                      代表藥物簡介

                                      達拉非尼(BRAF)

                                      一項III期多中心國際臨床研究證實,和使用達卡巴嗪(DTIC)的對照組相比,dabrafenib 組患者的無進展生存(PFS)期明顯延長[5.1個月對2.7個月,風險比(HR)0.30]。該藥于2013年通過美國FDA的批準,用于BRAFV600E突變的晚期黑色素瘤患者。相比vemurafenib,盡管dabrafenib可能也會導致角化棘皮瘤和低度鱗癌的發生,但其皮膚毒性明顯減弱,光過敏的發生率極低。但dabrafenib的特點是可能會引起周期性或反復發熱,必要時須停止服用該藥物,并給予降溫藥物如對乙酰氨基酚或非類固醇類抗炎藥對癥處理。

                                      曲美替尼(MEK)

                                      研究發現,BRAFV600E/K突變的患者服用trametinib,PFS可達4.8個月,DTIC對照組僅為1.5個月(HR 0.45)。Trametinib組6個月總生存(OS)期較對照組延長14%(81%對67%)。但trametinib不適用于既往接受BRAF抑制劑治療后進展的患者,如果患者既往使用 BRAF 抑制劑無法耐受則可以選擇使用trametinib進行抗腫瘤治療。Ⅱ期臨床試驗結果顯示,dabrafenib+trametinib聯合方案和單藥dabrafenib相比,進一步提高了患者的PFS(9.4個月對5.8個月,HR 0.39),而OS期有無延長有待進一步隨訪證實。與單藥dabrafenib相比,聯合治療方案的皮膚毒性進一步下降(1級)。

                                      納武單抗(PD-1)

                                      Nivolumab的研究,從2008年10月至2012年7月,研究共納入復發難治的黑色素瘤患者107例,分別接受0.1、0.3、1、3和10 mg/kg的nivolumab治療,每2周重復治療。全組有效率為32%,中位有效時間為22.9個月,3 mg/kg組的總有效(OR)率達41%,此劑量也被選為III期研究的研究劑量。全組患者2年及3年的OS率分別為48%及41%,46%的有效患者在停止治療后仍持續有效。研究還發現腫瘤表面PD-L1陽性與陰性的患者PFS 時間分別為9.1個月及1.9個月。82%的患者出現了藥物相關不良反應,其中3或4度不良反應占21%。最常見的副反應為淋巴細胞下降(3%)、乏力以及脂肪酶升高(2%)。3或 4度藥物相關副作用主要為腹瀉(2%)、內分泌失調(2%)以及肝炎(1%),且無3度以上藥物相關性肺炎的報道。

                                      黑色素瘤相關治療藥物

                                      通過數據查詢,全球范圍已獲批上市的用于治療黑色素瘤的藥物,超過30個(含化藥、生物藥、生物類似藥)。2000年以后,獲批上市的超過10個;當前處于NDA/BLA申請階段的品種共6個;臨床3期品種共44個;值得一提的是,國內制藥企業江蘇恒瑞和上海君實的2款PD-1藥物,已進入BLA狀態,非常值得期待。詳情見下表:

                                      來源:新浪醫藥新聞

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